Comparación de la consistencia de detección de patógenos entre metagenómica siguiente

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 9460 (2023) Citar este artículo

Detalles de métricas

La aplicación de la secuenciación metagenómica de próxima generación (mNGS) ha sido llevada a cabo gradualmente por el médico clínico. Sin embargo, pocos estudios lo han comparado con hemocultivos en pacientes con sospecha de infecciones del torrente sanguíneo. El propósito de este estudio fue comparar la detección de microorganismos patógenos por estos dos ensayos en pacientes con sospecha de infección del torrente sanguíneo. Estudiamos retrospectivamente a pacientes con fiebre, escalofríos, uso de antibióticos durante más de 3 días, sospecha de infección del torrente sanguíneo e ingresos al departamento de emergencias del Hospital Ruijin desde enero de 2020 hasta junio de 2022. A todos los pacientes se les extrajo sangre el mismo día para detectar sangre mNGS y hemocultivos. Los parámetros clínicos y de laboratorio se recogieron el día de la extracción de sangre. Se comparó la detección de microorganismos patógenos por los dos métodos. Los factores de riesgo y la mortalidad hospitalaria en pacientes con infecciones del torrente sanguíneo se analizaron por separado para estos dos ensayos. En los 99 pacientes, la tasa de detección de microorganismos patógenos en la sangre mNGS fue significativamente mayor que en el hemocultivo. La mNGS en sangre fue compatible con el hemocultivo en solo el 12,00 % de todos los resultados positivos de las pruebas bacterianas y fúngicas. El nivel de PCR está relacionado con la bacteriemia, fungemia y viremia detectada por mNGS en sangre. No se encontraron factores de riesgo claros en pacientes con un hemocultivo positivo. En pacientes en estado crítico, ambas pruebas no lograron mejorar los resultados de los pacientes. En pacientes con sospecha de infección del torrente sanguíneo, la mNGS aún no es un reemplazo completo de los hemocultivos.

La infección del torrente sanguíneo (BSI) es una infección causada por patógenos que invaden el torrente sanguíneo y se propagan con la sangre, y la BSI puede manifestarse como bacteriemia, fungemia y viremia. Es una enfermedad infecciosa sistémica que puede evolucionar a sepsis en casos graves, provocando shock, coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. La incidencia de BSI varía de 113 a 204 por 100.000 habitantes1,2 y ha ido aumentando año tras año3,4. La infección del torrente sanguíneo tiene una alta tasa de mortalidad, prolonga el tiempo de hospitalización, aumenta los costos de hospitalización y causa daños graves2,5,6. Por lo tanto, además de la prevención, la identificación temprana de patógenos ha recibido una atención creciente.

En comparación con el cultivo de sangre tradicional, la secuenciación metagenómica de próxima generación (mNGS) tiene las ventajas de un amplio rango, alta velocidad y no necesita cultivo para diagnosticar microorganismos patógenos a través de secuenciación de alto rendimiento7. Sin embargo, su uso en infecciones del torrente sanguíneo no se ha popularizado debido a su alto precio. Pocos estudios han explorado los resultados de mNGS y ensayos de cultivo de sangre. El objetivo de este estudio fue comparar la detección de microorganismos patógenos por estos dos ensayos en pacientes con sospecha de infección del torrente sanguíneo.

Estudiamos retrospectivamente a pacientes con sospecha de infección del torrente sanguíneo ingresados en el departamento de emergencias del Hospital Ruijin desde enero de 2020 hasta junio de 2022.

Los criterios de inclusión fueron los siguientes: todos los pacientes tenían ≥ 16 años y, mientras tanto, tenían una temperatura corporal máxima superior a 38,5 °C, escalofríos y uso de antibióticos durante más de 3 días. La prueba de mNGS en sangre se realizó el día de la recolección del hemocultivo. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Ruijin afiliado a la Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghai y se otorgó la exención del consentimiento informado. El análisis de los datos se realizó de acuerdo con las normas éticas establecidas en la "Declaración de Helsinki de 1964" y sus modificaciones posteriores o normas éticas comparables.

Se recolectó un conjunto de muestras de sangre aeróbica y anaeróbica de dos partes diferentes del paciente utilizando métodos asépticos y se cultivaron durante 5 a 7 días, cuando la temperatura corporal era ≥ 38,5 °C. El volumen de extracción de sangre de cada botella fue de aproximadamente 5 a 10 ml. Los hemocultivos se realizaron de acuerdo con los procedimientos operativos estándar de microbiología clínica. El aparato de cultivo de sangre completamente automatizado utilizado fue BACTECFX (Becton, Dickinson and Company, EE. UU.). La identificación bacteriana se realizó utilizando el sistema de detección VITEK MS (BioMérieux, Marcyl'Étoile, Francia). Un hemocultivo positivo se definió como la detección de un patógeno específico, como bacterias u hongos en la sangre, mientras que un hemocultivo negativo se definió como la ausencia de crecimiento de cualquier organismo durante el período de incubación. Dos médicos jefes adjuntos definieron si los hemocultivos se consideraban contaminados.

Se recogieron aproximadamente 6-8 ml de sangre de cada paciente. Las muestras se conservaron en hielo seco y se transfirieron a Shanghai Hugo Biotech Co., Ltd. o Guangzhou Vision Medicals Co., Ltd. para su análisis. Los resultados de las pruebas se proporcionaron al día siguiente de la llegada de las muestras.

Utilizamos técnicas reportadas en la literatura previa8. El QIAamp DNA Micro Kit (QIAGEN, Alemania) se usó para extraer ADN de una muestra, y el ADN extraído se usó para construir bibliotecas de ADN usando el QIAseq™ Ultralow Input Library Kit for Illumina (QIAGEN, Alemania). La calidad de las bibliotecas se evaluó con un Qubit (Thermo Fisher) y un bioanalizador Agilent 2100 (Agilent Technologies), y luego se secuenciaron las bibliotecas calificadas en la plataforma Nextseq 550 (Illumina). Para obtener datos de alta calidad, las lecturas de adaptador, cortas, de baja calidad y de baja complejidad se eliminaron de los datos sin procesar, y las lecturas de ADN del huésped humano se filtraron mediante la alineación con la base de datos de referencia humana (hg38). Las lecturas restantes se seleccionaron o alinearon con las bases de datos del genoma microbiano (ftp://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/genomes/) utilizando el software Burrows-Wheeler Aligner9. Para informar un resultado positivo de mNGS para lecturas de microbios detectados, incluidas bacterias (excluyendo Mycobacteria), hongos (excluyendo Cryptococcus) y parásitos, la cobertura del microbio tenía que clasificarse entre los 10 primeros del mismo tipo de microbio y estar ausente en el control negativo (control "Sin plantilla", NTC), o la relación de lecturas por millón (RPM) entre la muestra y el NTC (RPMsample/RPMNTC) tenía que ser > 10 si RPMNTC no era igual a 0. Para virus, M .tuberculosis y Cryptococcus, se consideró un resultado mNGS positivo cuando al menos 1 lectura única se asignó al nivel de especie y estuvo ausente en el NTC o cuando RPMsample/RPMNTC > 5 cuando RPMNTC no era igual a 08.

Utilizamos técnicas reportadas en la literatura previa10. El ADN se extrajo con un QIAamp® Microbiome DNA Kit, y se utilizó un Nextera XT DNA Library Prep Kit11 para construir una biblioteca de ADN. El control de calidad se realizó con un kit de ensayo Qubit dsDNA HS y un kit de ADN de alta sensibilidad (Agilent) en un bioanalizador Agilent 2100. A continuación, los grupos de bibliotecas se secuenciaron con un secuenciador Illumina NextSeq CN500 y los datos resultantes se procesaron con Trimmomatic12 para eliminar las lecturas de baja calidad, la contaminación del adaptador, las lecturas duplicadas y las lecturas de menos de 50 pb. Para identificar las secuencias humanas, los datos restantes se asignaron a una referencia humana (hg19) utilizando el software Burrows-Wheeler Aligner9 y se excluyeron. Luego, los datos de secuencia restantes se alinearon con las bases de datos de bacterias, virus, hongos y protozoos (NCBI; ftp://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/genomes). Las lecturas únicas se definieron como lecturas cuya longitud de alineación era superior al 80 %, la identidad con la secuencia de referencia era superior al 90 % y la proporción de puntuación de alineación subóptima a óptima era inferior a 0,8. Se notificó una detección positiva para una determinada especie o género si la relación de RPM, o RPM-r, era ≥ 10, donde RPM-r se definió como RPMsample / RPMNTC (las RPM correspondientes a una determinada especie o género en la muestra clínica). dividido por las RPM en el NTC). Se preparó una muestra de sangre completa de donantes sanos junto con cada lote utilizando el mismo protocolo de extracción como control negativo para tener en cuenta cualquier posible contaminación10.

Se revisaron las historias clínicas electrónicas de todos los pacientes inscritos y se obtuvieron datos el día de la prueba, incluida información demográfica, pruebas de laboratorio (glóbulos blancos, hemoglobina, plaquetas, proteína C reactiva, procalcitonina, alanina aminotransferasa, albúmina, bilirrubina total, sangre nitrógeno ureico, creatinina sérica y ácido láctico), comorbilidades (hipertensión arterial, diabetes mellitus, valvulopatía cardíaca, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad hepática crónica, enfermedad renal crónica, coagulopatía, enfermedad reumática y tumor), clínica evaluación (catéter venoso central, ventilación mecánica, puntaje de evaluación de falla orgánica secuencial (SOFA) y mortalidad hospitalaria).

Los datos clínicos se realizaron utilizando el software estadístico SPSS 26.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL). Se utilizó la prueba de chi-cuadrado para comparar variables categóricas. Se realizó un análisis de regresión logística binaria de los factores de riesgo de mNGS en sangre y hemocultivo positivos en pacientes con sospecha de bacteriemia. Los datos de enumeración se presentan como medias (x̅) ± desviación estándar (DE) o medianas (rango intercuartílico), mientras que los datos categóricos se expresan como frecuencias y porcentajes. Se consideró que P < 0,05 era el umbral de significación estadística.

Un total de 99 pacientes con sospecha de infección del torrente sanguíneo con edades comprendidas entre los 16 y los 88 años se inscribieron formalmente en nuestro estudio. Las características iniciales de los pacientes se muestran en la Tabla 1. Todos los pacientes inscritos eran del departamento de emergencias del hospital Ruijin y sus comorbilidades involucraban varias especialidades. La media o el cuartil de los indicadores inflamatorios, incluidos WBC, CRP y PCT, fueron todos más altos que el rango normal. Las proporciones de intubación venosa central y ventilación mecánica fueron 56,57% y 36,36%, respectivamente. La mediana de la puntuación SOFA fue de 6 puntos. La tasa de mortalidad hospitalaria fue del 37,37%.

El número de pacientes con mNGS positivo frente a hemocultivo positivo fue de 65 frente a 13 (65,66 % frente a 13,13 %). La diferencia entre ellos mostró significación estadística (P < 0,001). Entre los pacientes positivos para mNGS, en 43 se detectaron bacterias y/u hongos, y en 22 solo se detectó un virus. Los microorganismos patógenos detectados en pacientes con hemocultivos positivos fueron todos bacterias y/u hongos (fig. 1).

Resumen de mNGS en sangre y hemocultivos en pacientes con sospecha de infección del torrente sanguíneo.

Las tres bacterias y hongos más comunes en hemocultivos fueron Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecium y Staphylococcus haemolyticus, mientras que Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Salmonella enterica fueron los más comunes en sangre mNGS (Tabla 2).

En cuanto a los resultados de detección de bacterias y hongos, la tasa de detección de mNGS fue significativamente mayor que la del hemocultivo (Tabla 3). Un diagrama de Venn13 mostró que la tasa de concordancia entre mNGS y hemocultivo en la detección de bacterias y hongos fue del 12,00% (fig. 2).

Consistencia de bacterias y hongos detectados en sangre mNGS y hemocultivo.

Mediante regresión logística binaria, se encontró que un IMC disminuido, un recuento leucocitario disminuido y una PCR aumentada eran factores de riesgo para la detección de microorganismos patógenos en sangre mNGS. La edad avanzada, la PCR elevada, el abuso de alcohol y las enfermedades reumáticas son factores de riesgo para la detección de bacterias y/o hongos en sangre mNGS. Los factores de riesgo para hemocultivos positivos fueron el sexo y el tabaquismo actual (tabla 4).

Las tasas de mortalidad hospitalaria de los pacientes con mNGS positivo y mNGS negativo fueron del 38,46 % y el 35,29 %, mientras que las de los pacientes con hemocultivo positivo y negativo fueron del 38,46 % y el 37,21 %, respectivamente. Ni la positividad de mNGS en sangre ni la positividad de hemocultivos mostraron una mejora en la mortalidad hospitalaria (Tabla 5).

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Ruijin afiliado a la Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghai y se otorgó la exención del consentimiento informado. El análisis de los datos se realizó de acuerdo con las normas éticas establecidas en la "Declaración de Helsinki de 1964" y sus modificaciones posteriores o normas éticas comparables.

La BSI es una importante carga de salud pública mundial que amenaza la vida de los pacientes. El diagnóstico precoz de las infecciones del torrente sanguíneo es muy importante. Los hemocultivos siguen siendo actualmente el estándar de oro, y los resultados suelen estar disponibles en 3 a 5 días. Hasta entonces, los antibióticos de amplio espectro generalmente se prescriben empíricamente para tratar a pacientes con sospecha de infecciones del torrente sanguíneo. Limitadas por la sensibilidad y los largos tiempos de respuesta14, se están desarrollando rápidamente otras técnicas de detección, incluida la PCR multiplex en tiempo real que trabaja directamente en sangre total, PCR combinada con resonancia magnética T2 y ensayos basados en metagenómica. Entre ellos, el mNGS se caracteriza por un rápido tiempo de diagnóstico y puede mejorar el proceso de manejo de pacientes con sospecha de infección del torrente sanguíneo14.

En nuestro estudio, el uso de la tecnología mNGS coincidió a menudo con casos en los que el diagnóstico de microorganismos patógenos era difícil o el paciente estaba muy enfermo y, al mismo tiempo, se habían utilizado antibióticos durante algún tiempo. Por lo tanto, la duración del tratamiento con antibióticos en los pacientes incluidos en este estudio fue de más de 3 días. La terapia antimicrobiana empírica establecida después de la terapia inicial reduce significativamente la sensibilidad del hemocultivo15. Las tasas de hemocultivos positivos después del uso de antibióticos oscilaron entre el 11 y el 27,7 %15,16,17,18. La tasa de positividad de los hemocultivos en nuestro estudio fue del 13,13%, lo que concuerda con lo informado en estudios previos. La baja tasa positiva de hemocultivos también puede estar relacionada con los volúmenes de extracción de sangre inferiores a los óptimos19. Los hemocultivos en nuestro estudio se extrajeron en volúmenes de 5 a 10 ml, que era menos de los 10 ml recomendados o más.

Tanto la técnica mNGS como el cultivo de sangre en este estudio pueden identificar bacterias y hongos, pero mNGS también puede identificar virus y parásitos. En el informe de análisis, no se encontraron resultados para parásitos. Las tres bacterias principales eran todas bacterias comunes, de acuerdo con estudios previos17,20. La sensibilidad de la mNGS es muy alta y sus resultados negativos suelen tener un buen valor predictivo negativo para excluir infección21,22. En términos de resultados de detección de bacterias y hongos, la tasa positiva de mNGS fue aproximadamente 3,31 (43/13) veces mayor que la del hemocultivo. La concordancia de los dos ensayos se comparó en un diagrama de Venn y se encontró que los resultados de mNGS no se superponían en gran medida con los resultados del hemocultivo. En el estudio de Long et al.17, la concordancia entre la mNGS y el hemocultivo para la detección de bacterias y hongos fue de 8/20 (40%), superior al 6/50 (12,00%) de nuestro estudio. La razón de este fenómeno podría estar relacionada con el algoritmo de la máquina, solo aceptamos patógenos con alta confianza en mNGS e ignoramos patógenos con confianza media. Además, su diagrama de Venn solo comparaba negativos y positivos, no hasta el nivel de las especies patógenas. Hasta el momento, varios métodos de prueba tienen limitaciones y no pueden lograr una sensibilidad del 100 %. Las posibles razones de los falsos negativos incluyen: 1. Niveles de ácido nucleico del patógeno por debajo del umbral de detección de mNGS; 2. Secuencias de los patógenos detectados por debajo del umbral de notificación, que pueden filtrarse; 3. Patógenos que no están presentes en el torrente sanguíneo o secuencias de ácido nucleico del patógeno que aún no ingresan al torrente sanguíneo; 4. Degradación de ácidos nucleicos; 5. Uso preventivo de antibióticos, etc. Sin embargo, incluso con una tasa de concordancia del 40 %, la mNGS no pudo reemplazar por completo el hemocultivo. Para aumentar la tasa de detección positiva, se debe usar mNGS en combinación con hemocultivo.

Hasta donde sabemos, pocos estudios han explorado los factores de riesgo para una prueba de mNGS en sangre positiva. Los factores de riesgo que afectan los resultados de las pruebas bacterianas y fúngicas de mNGS incluyen la edad, la proteína C reactiva, el abuso de alcohol y las enfermedades reumáticas. Cuando se agregaron los virus a los resultados de las pruebas, los factores de riesgo se convirtieron en el índice de masa corporal, la proteína C reactiva y los recuentos de glóbulos blancos. El valor predictivo de la proteína C reactiva se mostró en ambos análisis. La proteína C reactiva también se ha identificado como uno de los factores de riesgo importantes para hemocultivos positivos en pacientes con sepsis23,24. En un estudio retrospectivo, se encontró que los hemocultivos positivos aumentaban con el aumento del nivel de procalcitonina, el grado de insuficiencia hepática y la puntuación SOFA25. La inserción y duración de los catéteres venosos centrales también han sido identificados como factores de alto riesgo para BSI26. Sin embargo, estos factores de riesgo para hemocultivo positivo no se encontraron en nuestro estudio. Esto podría deberse al bajo número de muestras positivas.

La BSI tiene una alta tasa de mortalidad y retrasar el tratamiento podría afectar seriamente los resultados de los pacientes27. En nuestro estudio, las tasas de mortalidad de los pacientes con mNGS y hemocultivos positivos fueron del 38,46 %, más altas que las de los pacientes con infección del torrente sanguíneo en estudios previos3,28. Esto se debió al alto costo de la mNGS, que a menudo se usa cuando el diagnóstico y el tratamiento convencionales no eran efectivos o para la identificación de microorganismos difíciles, por lo que la situación de la enfermedad en estos pacientes seleccionados era más grave. Aunque su mediana de puntuación SOFA el día de la mNGS fue de 6, su número de comorbilidades superó las reportadas en pacientes con sepsis en un estudio previo29. Los pacientes con mNGS en sangre y/o hemocultivos positivos no tuvieron una diferencia significativa en la mortalidad en comparación con los pacientes negativos. Esto difiere de los resultados de investigaciones anteriores que indican que la tasa de mortalidad hospitalaria de los pacientes con hemocultivos positivos aumentó significativamente28. Otro estudio encontró que los pacientes positivos para mNGS tenían estancias hospitalarias más prolongadas y una mayor mortalidad a los 28 días30. Sin embargo, estos resultados siguen siendo controvertidos. Los hallazgos de Marco et al. eran similares a los nuestros, y la mortalidad no aumentaba con una prueba positiva para bacteriemia25. En otro estudio de cohorte prospectivo, los hemocultivos positivos no se asociaron con resultados en pacientes con sepsis31. Un metaanálisis reciente también mostró que los hemocultivos positivos o negativos no estaban asociados con la mortalidad en pacientes que padecían sepsis32. Esto podría deberse al uso empírico temprano de antibióticos en todos estos pacientes. Los pacientes con infecciones del torrente sanguíneo, incluidos mNGS en sangre positivos o hemocultivos positivos, generalmente están más gravemente enfermos. Pero los pacientes positivos pueden tener una remisión más significativa después de intervenciones dirigidas. Esto puede explicar el hecho de que no hay una diferencia estadísticamente significativa en la mortalidad hospitalaria. Se ha demostrado33 que la terapia antimicrobiana temprana y efectiva puede mejorar los resultados de los pacientes, lo que puede mejorar la mortalidad en pacientes con infecciones del torrente sanguíneo, sin mostrar una diferencia significativa en la mortalidad entre pacientes positivos y negativos.

En pacientes con sospecha de infección del torrente sanguíneo, la probabilidad de mNGS en sangre positivo es significativamente mayor que la del hemocultivo, pero no puede reemplazar por completo el papel del hemocultivo. El uso combinado de sangre mNGS y hemocultivo podría maximizar la detección de microorganismos patógenos en infecciones del torrente sanguíneo.

Aunque se utilizó la misma tecnología de plataforma mNGS, los algoritmos de las distintas empresas seguían siendo diferentes, lo que podría dar lugar a errores en los resultados de detección hasta cierto punto. Además, debido a que se trataba de un estudio retrospectivo, los resultados de los hemocultivos y mNGS antes de la administración de antibióticos no estaban disponibles.

Los datos de secuencia sin procesar informados en este documento se han depositado en el Archivo de secuencias del genoma (Genomics, Proteomics & Bioinformatics 2021) en el Centro Nacional de Datos de Genómica (Nucleic Acids Res 2022), Centro Nacional de Bioinformación de China/Instituto de Genómica de Beijing, Academia China de Sciences (GSA: CRA010141) que son de acceso público en https://ngdc.cncb.ac.cn/gsa.

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El autor quisiera agradecer al Dr. Jian Li por su guía en el análisis estadístico de este estudio.

Estos autores contribuyeron por igual: Yuhua Zhou y Wen Shi.

Departamento de Emergencias, Hospital Ruijin, Escuela de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghai, No. 197, Ruijiner Road, Distrito Huangpu, Shanghai, 200025, China

Yuhua Zhou, Wen Shi, Yi Wen, Enqiang Mao y Tongtian Ni

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YHZ, WS, EQM y TTN contribuyeron a la concepción y diseño del estudio. YHZ y TTN organizaron la base de datos. WS y YW realizaron el análisis estadístico. WS, YW y EQM escribieron secciones del manuscrito. YHZ y WS escribieron el primer borrador del manuscrito. TTN y EQM revisaron el manuscrito. Todos los autores contribuyeron a la revisión del manuscrito, leyeron y aprobaron la versión enviada.

Correspondencia a Enqiang Mao o Tongtian Ni.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Zhou, Y., Shi, W., Wen, Y. et al. Comparación de la consistencia de la detección de patógenos entre la secuenciación metagenómica de próxima generación y el hemocultivo en pacientes con sospecha de infección del torrente sanguíneo. Informe científico 13, 9460 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36681-5

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Recibido: 24 febrero 2023

Aceptado: 08 junio 2023

Publicado: 10 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36681-5

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